В12 дефицитная анемия - лечение, симптомы
- Краткая информация
1.1. Определение
1.2. Этиология и патогенез
1.3. Эпидемиология
1.4. Коды по МКБ-10
1.5. Классификация - Симптомы
- Диагностика
2.1. Жалобы и анамнез
2.2. Физикальное обследование
2.3. Лабораторная диагностика
2.4. Инструментальная диагностика
2.5. Иная диагностика - Лечение
3.1. Консервативное лечение
3.2. Диагностика на этапе лечения
3.3. Иное лечение
Краткая информация
Определение
В12-дефицитная анемия (мегалобластная, пернициозная анемия, болезнь Аддисона-Бирмера) характеризуется:
- прогрессирующей гиперхромной, макроцитарной анемией,
- гиперсегментацией ядер нейтрофилов,
- мегалобластным эритропоэзом,
- морфологическими аномалиями других ростков кроветворения в костном мозге.
В отличие от других анемий, часто ассоциируется с развитием патологических психо-неврологических симптомов (фуникулярный миелоз).
Этиология и патогенез
Дефицит витамина В12 приводит к нарушению:
- синтеза тимидина и метаболизма жирных кислот,
- синтеза ДНК,
- накоплению токсичного для нервных клеток метаболита — метилмалоновой кислоты,
- уменьшению содержания миелина в нервных волокнах.
Клиническими проявлениями В12-дефицита являются многочисленные нарушения в:
- кроветворной системе,
- нервной системе,
- эндокринной системе,
- атрофии слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта,
- развитии характерной клиники фуникулярного миелоза.
Основная причина развития дефицита витамина В12 – нарушение его всасывания в кишечнике. Париетальные клетки тела и дна желудка секретируют белок, т.н. «внутренний фактор Кастла» (открыт W.Castle в 1930), необходимый для всасывания витамина В12 (кобаламин, «внешний фактор»). Образование стойкого комплекса «кобаламин — внутренний фактор Кастла» начинается в щелочной среде 12-перстной кишки, далее всасывание витамина В12 происходит в тонком кишечнике, в основном, в подвздошной кишке, где локализуется кубулин — специфический белок-рецептор для «внутреннего фактора». В процессе всасывания «комплекс» распадается, витамин В12 проникает через стенку тонкой кишки в кровоток, где связывается с транскобаламином, который доставляет его клеткам-потребителям, в том числе клеткам костного мозга и печени.
К нарушению всасывания витамина В12 могут приводить следующие патологические процессы:
снижение продукции или отсутствие «внутреннего фактора Кастла» вследствие наличия аутоантител к нему или к париетальным клеткам желудка,
другие атрофические гастриты,
резекция желудка;
заболевания тонкой кишки (хронические энтериты с синдромом нарушенного всасывания, опухоли, в том числе лимфомы);
конкурентное поглощение (дивертикулез с изменением флоры, дифиллоботриоз, синдром «слепой петли» при анастомозе тонкой кишки);
заболевания поджелудочной железы, способствующие повышению кислотности кишечного содержимого (опухоль с образованием гастрина, синдром Золлингера-Эллисона),
длительный прием некоторых лекарственных препаратов (ингибиторы протонного насоса, метформин и др.)
Алиментарный дефицит витамина В12 может развиться у лиц, придерживающихся вегетарианской или веганской диеты. Все вышеперечисленные факторы-риска развития дефицита кобаламина необходимо учитывать у пациентов, имеющих наследственные формы гемолитических анемий.
У детей основными причинами дефицита В12 являются:
снижение поступления витамина В12 с питанием (у грудных детей, чьи матери имеют дефицит витамина В12 или соблюдают строгую вегетарианскую диету
снижение всасывания (дефицит внутреннего фактора Кастла, резекция желудка, нарушение всасывания в подвздошной кишке вследствие врожденных болезней тонкого кишечника, резекции кишечника)
повышенные потери цианокобаламина в кишечнике (глистная инвазия, синдром слепой кишки)
врожденные генетические дефекты, приводящие к нарушению транспорта витамина В12.
Эпидемиология
В12-дефицитная анемия является одной из самых распространенных анемий, частота выявления которой варьирует в разных возрастных группах: после 60 лет дефицит витамина В12 обнаруживают у одного из 50 человек, а после 70 лет — у каждого 15-ого. В соответствии с этим, в некоторых странах концентрацию витамина В12 в сыворотке крови определяют пожилым лицам в порядке диспансеризации.
Коды по МКБ-10
- D51.0 Вследствие дефицита внутреннего фактора
- D51.1 Вследствие избирательного нарушения всасывания витамина B12 с протеинурией
- D51.3 Связанные с питанием
- D51.8 Другие
- D51.9 Неуточненная
Классификация
Разделяют на:
- приобретенные
- наследственные (врожденные)
Среди приобретенных В12-дефицитных анемий выделяют первичную форму, обусловленную наличием аутоантител к внутреннему фактору Кастла (пернициозная анемия), и вторичные, ассоциированные с одним или несколькими факторами риска развития В12-дефицита, например, наличие врожденной гемолитической анемии и строгая веганская диета. Первичная форма, обусловленная аутоиммунным характером дефицита В12, зачастую осложняет течение аутоиммунного тиреоидита и сахарного диабета 1 типа. Наследственные формы В12-дефицита описаны у детей с врожденными генетическими дефектами, приводящими к нарушению транспорта витамина В12.
Симптомы
Основные клинические проявления:
- Постепенно нарастающая слабость.
- Апатия.
- Непереносимость физических нагрузок.
- Сердцебиение.
- Боли в сердце.
- Диспепсические расстройства.
Дополнительные симптомы включают:
- Слабость в ногах и парестезии.
- Мигрирующие боли.
- «Онемение» конечностей.
- Постепенную утрату чувствительности пальцев рук.
- Одутловатость лица и амимичность.
- Бледно-желтушный цвет кожи.
- Сглаженность сосочков языка («малиновый лаковый язык»).
- Раннее поседение волос у молодых пациентов.
- Субфебрильная температура (иногда).
- Увеличение размеров селезенки (иногда), что может приводить к диагностическим ошибкам.
При отсутствии своевременной диагностики и лечения В12-дефицита могут развиваться следующие осложнения:
- Нарушение поверхностной и глубокой мышечной чувствительности.
- Снижение слуха и зрения.
- Арефлексия.
- В запущенных случаях — нарушение функции тазовых органов.
- Выраженные когнитивные нарушения.
В тяжелых случаях В12-дефицита доминирует поражение периферической нервной системы (фуникулярный миелоз), что может проявляться следующими симптомами:
- Атаксия.
- Гипорефлексия.
- Появление патологических знаков, таких как рефлекс Бабинского.
Диагностика
Критерии установления диагноза:
- Клинико-гематологической картины заболевания и наличии лабораторных критериев дефицита В-12.
Для заболевания характерно:
- Сочетание гематологических нарушений с патологией желудочно-кишечного тракта и наличием симптомов поражения нервной системы.
Несмотря на значительную вариабельность клинических проявлений дефицита кобаламина, комплексный анализ анамнестических данных и клинических симптомов позволяет предположить диагноз и минимизирует выбор лабораторных исследований необходимых для верификации диагноза.
Жалобы и анамнез
См. раздел «Симптомы»
Физикальное обследование
См. раздел «Симптомы»
Лабораторная диагностика
Основными лабораторными критериями являются:
В общем (клиническом) анализе крови:
- Гиперхромия, макроцитоз, анизопойкилоцитоз.
- Гиперсегментация ядер нейтрофилов.
- Эритроцитопения и абсолютная ретикулоцитопения.
В анализе крови биохимическом общетерапевтическом:
- Высокая активность ЛДГ.
- Умеренное повышение свободного билирубина.
- Низкий уровень витамина В12 в крови (менее 140 пг/мл).
- Нормальный уровень фолиевой кислоты в сыворотке крови (более 5 нг/мл).
В пунктате костного мозга:
- Мегалобластический тип кроветворения.
- Наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов и палочкоядерных нейтрофилов.
Дифференциальная диагностика заболевания проводится с другими видами макроцитарных анемий, ассоциированных с:
- Дефицитом фолиевой кислоты.
- Дефицитом витамина В6.
- Некоторыми формами латентного гемолиза, при которых макроцитоз обусловлен увеличенным содержанием ретикулоцитов в циркуляции.
- Миелодиспластическими синдромами.
- Апластической анемией.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением заболевание проведение общего (клинического) анализа крови с определением абсолютного и относительного числа ретикулоцитов и эритроцитарных индексов (МСV, МСН, МСНС) для верификации диагноза.
Комментарии: При заболевании в общем (клиническом) анализе крови выявляется макроцитарная, гиперхромная анемия, с увеличением среднего объема эритроцитов (MCV), среднего содержания гемоглобина (MCH) в эритроцитах и выраженным анизо-пойкилоцитозом. МСНС остается в пределах референтных значений. Характерными изменениями в общем (клиническом) анализе крови являются базофильная пунктация эритроцитов, тельца Жолли и кольца Кебота в эритроцитах, наличие овалоцитов и единичных нормобластов. Абсолютное число ретикулоцитов снижено, в то время как относительное их количество может быть нормальным или повышенным. При наличии технической возможности дополнительную информацию может предоставить определение ретикулоцитарных индексов: отмечается увеличение среднего объема ретикулоцитов (макроретикулоциты), среднего содержания гемоглобина в ретикулоцитах и, зачастую, повышение фракции незрелых ретикулоцитов. Ранним признаком дефицита В12 является гиперсегментация ядер нейтрофилов, иногда нейтропения. Часто наблюдается умеренная тромбоцитопения, редко — глубокая, обычно без геморрагического синдрома.
Рекомендуется пациентам с подозрением на заболевание проведение анализа крови биохимического общетерапевтического, включающего определение общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина, ЛДГ, общего билирубина, свободного билирубина, ферритина, железа сыворотки, ОЖСС, трансферрина, НТЖ, для определения функционального состояния печени, почек, поджелудочной железы.
Комментарии: В анализе крови биохимическом общетерапевтическом отмечается характерное, резкое увеличение активности ЛДГ и гипербилирубинемия, в начальной стадии — неконъюгированная, при тяжелой степени анемии — за счёт обеих фракций.
При В12-дефицитной анемии показатели сывороточного железа и ферритина, как правило, высокие. Однако у пациентов с синдромом мальабсорбции может наблюдаться сочетание дефицита кобаламина и железа. В этих случаях типичная лабораторная картина В12-дефицитной анемии может нивелироваться, что препятствует своевременной диагностике заболевания и приводит к отсрочке назначения патогенетической терапии. В подобных случаях возрастает диагностическая значимость клинической картины, анамнеза, а также других диагностических маркеров (ММК, голотранскобаламин).
Рекомендуется пациентам с подозрением на В12-дефицитную анемию определение уровня витамина В12 (цианокобаламин) в крови, исследование уровня фолиевой кислоты в сыворотке крови.
Комментарии: Содержание витамина В12 в сыворотке, как правило, существенно снижено. Фолаты сыворотки — в норме или повышены, но может встречаться и сочетание дефицита обоих витаминов.
В случае нормального содержания В12 и фолатов в сыворотке крови целесообразно определение голотранскобаламина сыворотки (активный В12), содержание которого в случае В12-дефицита снижено.
Рекомендуется пациентам с подозрением на заболевание и/или пациентам с глубокой макроцитарной анемией неясного генеза проведение цитологического исследования мазка костного мозга (миелограмма) для подтверждения или исключения диагноза заболевания.
Комментарии: Характерным диагностическим признаком В12-дефицитной анемии служит повышенная клеточность костного мозга и обилие мегалобластов, которые зачастую имеют причудливую форму ядра. Типичными морфологическими признаками являются также наличие гигантских миелоцитов, метамиелоцитов, палочкоядерных нейтрофилов (гранулоцитов), а также гиперсегментация ядер нейтрофилов.
Рекомендуется пациентам при госпитализации в связи с подозрением на заболевание или по поводу диагностированной В12-дефицитной анемии определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV 1) в крови; определение антител классов M, G (IgM, IgG) к вирусу иммунодефицита человека ВИЧ-2 (Human immunodeficiency virus HIV 2) в крови для диагностики сопутствующей патологии.
Инструментальная диагностика
Выявление заболевания требует проведения стандартного комплекса инструментальных исследований для выяснения причины развития анемии.
Рекомендуется всем пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии проведение следующих инструментальных исследований для выяснения причины анемии и/или диагностики сопутствующей патологии:
- эзофагогастродуоденоскопия и колоноскопия – для выявления патологии желудочно-кишечного тракта, как причины нарушения всасывания витамина В12;
- рентгенография или КТ органов грудной клетки для диагностики сопутствующей патологии;
- УЗИ органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза, щитовидной железы – для диагностики сопутствующей патологии;
- ЭКГ – для диагностики нарушений внутрисердечной проводимости, для измерения электрической активности сердца.
Комментарии: патология щитовидной железы, в первую очередь, аутоиммунный тиреоидит, является пре- или коморбидным состоянием при В12 -дефицитной анемии или латентном дефиците витамина В12, выявленном при определении концентрации В12 в сыворотке крови.
Иная диагностика
Рекомендуется пациентам с подозрением или с впервые установленным диагнозом В12-дефицитной анемии проведение осмотра врача-невролога для выявления и документации возможных неврологических нарушений, обусловленных дефицитом витамина В12.
Комментарии: при обследовании пожилых пациентов следует учитывать психо-неврологические жалобы и когнитивные нарушения, которые могут предшествовать развитию анемического синдрома.
Лечение
Консервативное лечение
Суточная потребность в витамине В12 составляет 2,4 мкг. Большинство пациентов с дефицитом витамина B12, манифестирующим мегалобластной анемией и/или неврологической симтоматикой (фуникулярного миелоза), имеют синдром мальабсорбции и требуют неотложного введения цианкоболамина (витамина В12) парентерально. Отсутствие своевременной заместительной терапии может привести к развитию необратимой полиорганной недостаточности.
Не рекомендуется пациентам с подозрением на заболевание начинать лечение цианокобаламином до взятия крови для проведения лабораторных исследований необходимых для верификации дефицита витамина В12.
Комментарии: Залогом правильной и своевременной диагностики В12-дефицитной анемии является исследование лабораторных параметров, необходимых для верификации дефицита кобаламина до назначения лечения цианокобаламином, в том числе в составе поливитаминов в комбинации с минеральными веществами (группа А11А по АТХ классификации), поливитаминов (группа А11В по АТХ классификации), витамина В1 в комбинации с витаминами В6 и/или В12 (группа А11DB про АТХ классификации), и витаминов группы В, включая их комбинации с другими препаратами (группа А11Е по АТХ классификации). Так как даже одна инъекция цианокобаламина приводит к исчезновению диагностически значимых морфологических аномалий клеток эритроидного ряда.
Рекомендуется всем пациентам с установленным диагнозом проведение терапии цианкобаламином в дозе 100-200 мкг/сут через день; в случае присоединения нарушения функции нервной системы – 400-500 мкг/сут в первую неделю ежедневно, далее – с интервалами между введениями до 5-7 дней.
Комментарии: Лишь небольшая часть (до 10%) введенного парентерально цианокобаламина связывается с транскобаламином и усваивается клетками; излишки препарата выводятся с мочой. При заболевании без явных неврологических проявлений суточная доза цианкобаламина не превышает 200-500 мкг/сутки.
В случае развития лекарственного аллергического дерматита введение цианокобаламина сочетают с глюкокортикоидами (группа Н02АВ по АХТ классификации) и антигистаминными средствами системного действия (группа R06A по АТХ классификации). При повторных введениях препарата удается избежать развития нежелательных аллергических реакций путем уменьшения дозы цианокобаламина до 100-200 мг/сутки, что не снижает эффективность терапии.
Длительность терапии цианкоболамином определяется тяжестью В12-дефицитной анемии. После регресса анемии, лейкопении, тромбоцитопении и всех морфологических аномалий эритроцитов курс лечения цианкоболамином продолжается еще 10-14 дней с целью создания «запасов» витамина В12 в печени.
Диагностика на этапе лечения
Рекомендуется пациентам с заболеванием проводить контроль эффективности лечения с помощью мониторинга клинических показателей, общего (клинического) анализа крови, анализа крови биохимического общетерапевтического, включающего определение общего белка, альбумина, АЛТ, АСТ, мочевины, креатинина, ЛДГ, общего билирубина, свободного билирубина.
Комментарии: Признаки улучшения состояния пациента в виде уменьшения анемических симптомов появляются после первых 3-5 инъекций цианкобаламина. Повышение уровня гемоглобина достигается через 7-10 дней, восстановление других гематологических показателей — через 3-5 недель. Адекватность терапии можно оценить по нормализации показателя ЛДГ, развитию ретикулоцитарного криза на 5-7 дни лечения и изменениям ретикулоцитарных индексов, которые опережают развитие ретикулоцитарного криза. После начала терапии стремительно снижается средний объем и содержание гемоглобина в ретикулоцитах, а фракция незрелых ретикулоцитов резко повышается, отражая эффективность терапии. По окончании курса лечения цианкобаламином общий (клинический) анализ крови развернутый с учетом ретикулоцитов и, по-возможности, ретикулоцитарных индексов необходимо контролировать каждые 3-4 месяца. Дополнительную информацию об эффективности лечения может представить положительная динамика сывороточных показателей обмена железа (снижение или нормализация показателей ферритина и железа) и, при возможности, гомоцистеина (нормализация показателя).
Иное лечение
Рекомендуется пациентам с заболеванием и признаками плохой адаптации к анемии проводить:
- Оксигенотерапию
- Заместительные трансфузии эритроцит-содержащих компонентов крови (1-2 дозы) по индивидуальным показаниям.
Эти меры используются в качестве дополнительных средств для достижения ремиссии и улучшения общего состояния пациента.
Комментарии: Пациенты с мегалобластной анемией всегда плохо адаптированы к анемии из-за метаболических нарушений, затрагивающих не только кроветворение, но и все органы и системы, где проявляется клеточная дистрофия (вследствие нарушения синтеза ДНК). Следовательно, вопрос о назначении заместительной терапии эритроцит-содержащими компонентами крови решается на индивидуальной основе. У пациентов пожилого и старческого возраста часто требуется гемокомпонентная терапия, даже при умеренном снижении уровня гемоглобина (до 75-85 г/л).
У многих пациентов, получающих цианокобаламин и активизирующих эритропоэз, может возникнуть дефицит железа, что мешает полной нормализации показателей красной крови и требует стандартного лечения препаратами железа.
Диетотерапия и обезболивание не применяются.
Реабилитация
Специфических реабилитационных мероприятий в отношении пациентов с заболеванием нет.
Профилактика и диспансерное наблюдение
Диспансерное наблюдение проводится с учетом возможности устранения причины дефицита В12.
К группе риска развития заболевания относятся пациенты с синдромом мальабсорбции (целиакия, хронические воспалительные заболевания кишечника), с резекцией желудка и кишечника в анамнезе, находящиеся на программном гемодиализе, а также беременные женщины, соблюдающие вегетарианскую диету.